Pour répondre à la demande de la Direction Générale de la Santé concernant les effets des pesticides sur la santé, l’Inserm a réuni un groupe d’experts qui ont travaillé sur des données issues de la littérature scientifique disponible en date du premier semestre 2012.
La communication dont voici des extraits, intitulée « Pesticides et pathologies métaboliques – données épidémiologiques » , a été réalisée par Jérémie Botton (Université ParisSud 11, Inserm UMRS 1018 (Equipe 10))
L’obésité, le diabète et les dyslipidémies sont des pathologies multifactorielles en partie expliquées par le mode de vie (sédentarité, tabagisme, obésité), et une prédisposition génétique (Fox, 2010). Leurs prévalences sont en augmentation et des facteurs environnementaux jouent un rôle dans leur développement (Longnecker et Daniels, 2001).
Parmi les risques évoqués dans la littérature figure, depuis les années 1980, celui de la perturbation endocrinienne (Mnif et coll., 2011), et certains pesticides ont été associés depuis à différentes pathologies du système métabolique.
Il existe un nombre important de pesticides commercialisés ou bien ayant été retirés du marché mais persistants dans l’environnement. On regroupe sous le terme de « pesticides » des composés fongicides, insecticides ou herbicides. Les plus étudiés sont ceux de la classe des organochlorés (OC). Ils sont classés comme polluants organiques persistants (POP) du fait de leur grande lipophilie et stabilité (Clarkson, 1995). Pour ce type de composés, un dosage sanguin représente une mesure cumulée de l’exposition.
Présentation des données de la littérature concernant le diabète et les dyslipidémies
Le diabète de type 2 est la forme de diabète la plus répandue chez l’adulte. Sa prévalence en France est environ 4 % (Virally et coll., 2007). Elle est caractérisée par une hyperglycémie – sur laquelle est fondé le diagnostic – et par une insulino-résistance. Elle est associée à de nombreuses complications (Voir aussi l’article : les complications du diabète) telles que l’insuffisance rénale, l’infarctus du myocarde, l’AVC, des artériopathies ou des rétinopathies. Il faut noter que la plupart des sujets diabétiques sont en surpoids. Les principaux facteurs de risque sont les antécédents familiaux, une répartition abdominale des graisses ainsi que la sédentarité.
Plusieurs études ont rapporté une association entre une exposition à divers pesticides et le diabète ou des dyslipidémies.
Une étude écologique sur 262 régions de 4 États américains a mis en évidence une association entre l’exposition aux herbicides chlorophenoxy et la mortalité par infarctus du myocarde et diabète de type 2 (Schreinemachers, 2006).
De nombreuses autres études américaines, de type cas-témoins ou transversales, ont recherché les effets des OC sur le diabète :
Codru et coll. ont montré chez 350 sujets une association entre diabète et DDE et HCB . Dans cette étude, parmi les différents composés lipophiles présentant une augmentation du risque, l’association la plus claire est retrouvée pour l’HCB (Codru et coll., 2007).
Dans une population de taille plus importante (n=1 300), Cox a montré que le diabète était associé à une exposition à de nombreux pesticides OC (trans-nonachlore, oxychlordane, beta-hexachlorocyclohexane, au pp’-DDT et pp’-DDE). L’association avec le pp’-DDT restait significative après ajustement sur les lipides. Chez les sujets non diabétiques, les auteurs ont mis en évidence une augmentation de la glycémie chez les sujets exposés au trans-nonachlore et beta-hexachlorocyclohexane (Cox et coll., 2007).
À partir de l’étude américaine Nhanes, les auteurs ont montré une association forte avec l’heptachlore, l’oxychlordane, moyenne pour le pp’-DDT et faible pour le HCB, le pp’-DDE et le trans-nonachlore. Elle était non significative avec le mirex et l’aldrine (Everett et Matheson, 2010).
Lee et coll. ont mis en évidence, dans une étude transversale de 2 000 adultes, une association entre la somme de 6 POP mise en 5 catégories selon les percentiles de sa distribution et le fait d’être diabétique et que l’obésité n’était un facteur de risque de diabète de type 2 que par l’intermédiaire de l’augmentation des POP (Lee et coll., 2006).
Dans une étude de 90 cas et 90 témoins, le trans-nonachlore, l’oxychlordane et le mirex étaient associés à faible dose au diabète de type 2, avec une relation en U inversé (Lee et coll., 2010).
Une autre étude a également montré des effets à faibles doses pour dix pesticides OC (Son et coll., 2010).
Dans une étude transversale portant sur plus de 700 sujets, le syndrome métabolique a été associé aux organochlorés (Lee et coll., 2007). Chez des sujets non diabétiques, la même équipe a mis en évidence des associations en U inversé, à faible dose, avec les paramètres lipidiques (le Homa qui est un indice d’insulino-résistance, les triglycérides, le cholestérol HDL), ainsi que l’IMC (Lee et coll., 2011). Il faut cependant noter que les effectifs étaient relativement faibles (une vingtaine par catégorie). A côté des OC, les pyré- thrines ont été associés à une dysrégulation du glucose chez 3 000 ouvriers chinois (Wang et coll., 2011).
En Europe, Rignell-Hydbom et coll. ont montré une relation entre diabète de type 2 et PCB153 ou pp’-DDE (Rignell-Hydbom et coll., 2007). Ce lien était confirmé après un suivi de 6 ans (Rignell-Hydbom et coll., 2009).
Comme Lee et coll. dans l’étude Nhanes, une récente étude de cohorte finlandaise a mis en évidence que des expositions élevées aux pesticides organochlorées (oxychlordane, trans-nonachlor, pp’-DDE) doublait la prévalence de diabète (Airaksinen et coll., 2011) avec un effet croissant selon la dose.
L’Agricultural Health Study est une grande étude de cohorte prospective portant sur plus de 30 000 agriculteurs, initiée dans les années 1990 (Montgomery et coll., 2008). En considérant une exposition cumulée à 50 pesticides (questionnaire retraçant l’exposition sur toute la vie), 7 étaient associés à une augmentation de l’incidence de diabète : 3 OC (aldrine, chlordane, heptachlore), 2 OP (dichlorvos, trichlorfon), 2 herbicides (alachlore, cyanazine). Les associations étaient plus fortes chez les sujets obèses.
Une autre étude de cohorte prospective a porté sur les consommateurs de poissons issus de la pratique de pêche sportive dans la région des Grands Lacs (Turyk et coll., 2009). Les auteurs ont trouvé une relation dose-effet entre l’exposition au pp’-DDE et l’incidence du diabète (RR=1 ; 5,5 et 7,1 selon la dose ; p=0,008) après ajustement sur âge, IMC et sexe ainsi que d’autres caractéristiques comme l’alcool et le tabac.
Une étude de cohorte rétrospective sur environ 4 000 sujets (2 000 exposés et 2 000 non exposés) en milieu professionnel, publiée en 2003, a mis en évidence une association entre le DDT et des pathologies chroniques de l’adulte (Beard et coll., 2003). Le SMR de l’association avec le diabète était égal à 3,57 [IC =1,16-8,32]. Une exposition aux herbicides était associée à un risque augmenté de diabète.
Les associations mises en évidence pourraient être dues à une relation de causalité inverse : la présence de diabète pourrait en effet perturber le métabolisme et notamment le taux d’élimination des pesticides étudiés. Mais cette hypothèse a été écartée, car l’élimination des POP ne semble pas associée à la durée du diabète (Michalek et coll., 2003).
En résumé, d’après les résultats de la littérature, les études portant sur le diabète de type 2 sont assez convergentes, avec une augmentation du risque chez les sujets les plus exposés, en particulier aux pesticides OC.
Les études présentent certaines limites. Dans les études de relation entre pesticides OC et le diabète de type 2, qui sont les plus concluantes, certains facteurs de confusion potentiels ne sont pas pris en compte. La masse grasse est approchée par l’IMC qui est un indicateur imparfait. L’existence d’une perte de poids récente devrait également être considérée, ainsi que les antécédents familiaux de diabète de type 2. De plus, il existe assez peu d’études de cohorte prospective portant sur ces thématiques, alors que celles-ci permettent généralement de réduire un certain nombre de biais importants. Enfin, les études sur le diabète portent essentiellement sur des données américaines avec peu d’études européennes et aucune étude française.
Des études récentes montrent un rôle majeur de l’inflammation pour expliquer ces associations entre POP et syndrome métabolique (Kim et coll., 2012) en agissant comme ligands du récepteur aryl-hydrocarbon AhR. Une autre hypothèse serait un effet par l’intermédiaire de ces polluants sur la flore intestinale et a récemment fait l’objet d’une revue de la littérature (Snedeker, 2012 EHP). Les auteurs concluent que les variations de la flore intestinale affectent probablement la toxicodynamie humaine et augmenterait l’exposition individuelle aux produits chimiques obésogènes et diabétogènes. Des études ont montré que la dioxine était hypoinsulinémiante par altération de la membrane du pancréas. Les POP et dioxines pourraient altérer le métabolisme lipidique, le transport du glucose et les voies de signalisation de l’insuline. Certaines associations peuvent s’expliquer par le mécanisme de perturbation endocrinienne. C’est le cas du DDE qui a été le plus étudié. Les concentrations de POP et en particulier des OC sont très associées entre eux. Il est donc difficile d’incriminer un contaminant en particulier.
En conclusion
Les études épidémiologiques – et en particulier les études de cohorte – sont encore trop parcellaires pour pouvoir conclure à un risque avéré. … Les études sont relativement concordantes vis-à-vis du risque de diabète de type 2 lié à une exposition aux pesticides. Une méta-analyse pourrait éventuellement permettre de donner une conclusion sur cette association. Il est nécessaire de poursuivre l’étude des liens entre l’exposition aux pesticides et les autres pathologies métaboliques avant de pouvoir conclure.
